Za ciężki przebieg COVID-19 mogą odpowiadać uwarunkowania genetyczne

Choć większość zakażonych COVID-19 przechodzi chorobę bezobjawowo lub łagodnie, u części rozwija się pełne spektrum objawów w bardzo ciężkiej postaci. Wciąż jednak nie wiadomo, co determinuje ciężki przebieg choroby.

Dwie prace na ten temat opublikowano w "Science". Przedstawiono w nich m.in. pierwsze wyniki badań genomów pacjentów z COVID-19, które prowadzi konsorcjum „The COVID Human Genetic Effort” (covidhge.com). Zrzesza ono już ponad 200 instytucji z całego świata, w tym polskie jednostki: Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie (badania zainicjował dr Zbigniew Król), laboratorium Zakładu Biofizyki Molekularnej UAM oraz MNM Diagnostics (zespołem kieruje dr Paweł Zawadzki).

Autorzy, m.in. z Rockefeller University, postanowili sprawdzić, czy wrodzone defekty odporności mogą być przyczyną ciężkiego przebiegu COVID-19. Wiadomo już, że niektóre warianty genów (takich jak TLR3, IRF7, IRF9) zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną z wykorzystaniem interferonu typu I wpływają na ciężki przebieg grypowego zapalenia płuc. Ta informacja była podstawą przeprowadzonych badań - wyjaśnia w komunikacie dr Paula Dobosz z MNM Diagnostics.

Interferony są elementem wrodzonej odporności. Zaczynają działać, zanim układ odpornościowy wytworzy odpowiednie przeciwciała. Wiadomo, że odgrywają ważną rolę w natychmiastowym zwiększaniu odporności komórek na kilka wirusów. Eksperymenty przeprowadzone przez Charlesa M. Rice'a z Rockefeller University wykazały, że dotyczy to również SARS-CoV-2: ludzkie komórki fibroblastów z mutacjami wpływającymi na szlak interferonu typu I były bardziej podatne na wirusa i obumierały w większej liczbie - i szybciej - niż komórki bez tych mutacji.

W toku prac naukowcy najpierw przeanalizowali wyniki wielu prac badawczych dotyczących molekularnych szczegółów przebiegu grypy i wytypowali 13 genów, o których wiadomo, że mają krytyczne znaczenie dla obrony organizmu przed wirusem grypy. Te geny zarządzają interferonami typu I. Dodano je do listy genów potencjalnie istotnych również w przebiegu COVID-19.

Następnie naukowcy rozpoczęli analizy genomów lub eksomów dwóch grup pacjentów. Pierwszą grupę stanowiły 534 osoby łagodnie przechodzące COVID-19, drugą - 659 pacjentów, u których przebieg choroby był bardzo ciężki (14 proc. zmarło). W drugiej części badania naukowcy sprawdzali swoje hipotezy na liniach komórkowych ludzkich fibroblastów, które eksponowano na zakażenie wirusem SARS-CoV-2.

Jak się okazało, znaczna liczba osób z ciężkim przebiegiem choroby ma rzadkie warianty 13 genów, a ponad 3,5 proc. pacjentów z grupy o ciężkim przebiegu choroby miało przynajmniej jeden patogenny wariant z wytypowanej przez badaczy listy genów, w przeciwieństwie do osób z grupy o łagodnym przebiegu COVID-19. Dalsze eksperymenty wykazały, że komórki odpornościowe tych pacjentów nie wytwarzały żadnych wykrywalnych interferonów typu I w odpowiedzi na SARS-CoV-2.

Z kolei badanie 987 pacjentów z zagrażającym życiu zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, wykazało, że ponad 10 proc. miało autoprzeciwciała przeciwko interferonom na początku infekcji. Większość z nich, 95 proc., stanowili mężczyźni. Eksperymenty biochemiczne potwierdziły, że te autoprzeciwciała mogą skutecznie hamować aktywność interferonu typu I.

W niektórych przypadkach można je wykryć w próbkach krwi pobranych przed zakażeniem pacjentów; w innych znaleziono je we wczesnych stadiach infekcji. Te autoprzeciwciała wydają się występować rzadko w ogólnej populacji. Spośród 1227 losowo wybranych zdrowych osób miały je tylko cztery.

W obu badanych grupach o ciężkim przebiegu choroby skutek był zasadniczo taki sam: pacjenci nie mieli interferonu typu I, zestawu 17 białek niezbędnych do ochrony komórek i organizmu przed wirusami. Niezależnie od tego, czy białka zostały zneutralizowane przez autoprzeciwciała, czy też nie zostały wyprodukowane w wystarczającej ilości z powodu wadliwego genu, ich brak w działaniu wydaje się być wspólnym mianownikiem w szczególnie zagrożonej podgrupie cierpiących na COVID-19.

„Odkrycia te dostarczają przekonujących dowodów na to, że zakłócenie działania interferonu typu I jest często przyczyną zagrażającego życiu COVID-19” - mówi Jean-Laurent Casanova z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa, cytowany w prasowym komunikacie. - I przynajmniej w teorii takie problemy z interferonem można leczyć istniejącymi lekami i interwencjami”.

Istnieją już dwa rodzaje interferonów, dostępnych jako leki i zatwierdzonych do stosowania w leczeniu niektórych chorób, takich jak przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby.

Badania konsorcjum HGE wciąż trwają. Naukowcy nadal poszukują odmian genetycznych, które mogą wpływać na inne typy interferonów lub dodatkowe aspekty odpowiedzi immunologicznej w COVID-19. Wciąż jeszcze można dołączyć do ogólnoświatowego badania - formularz znajduje się na stronie: https://odporninacovid.pl/.